BAKGRUNN:

Rhabdomyolyse er skade / nekrose av tverrstripet muskulatur som gir lekkasje av intracellulært muskelinnhold til sirkulasjonen. Nivået av S-CK-total ( kreatin kinase ) brukes vanligvis som indikator på alvorlighetsgrad og ved svært høye verdier kan tilstanden være livstruende med elektrolytt forstyrrelser, akutt nyresvikt og DIC.

Subklinisk enzymstigning er vanlig ved skader, og det er liten risiko for akutt nyresvikt når CK-tot < 5000 U/l. Imidlertid ses ofte en betydelig stigning de første dagene etter skaden og man må derfor følge CK-total minst hver 12. time til toppverdi er sannsynlig for at nyreprotektiv behandling ikke skal blir forsinket. Dessuten er det ikke CK men myoglobin nivået i plasma som avgjør faren for nyresvikt, derfor vil indikasjon på myoglobinuri med rødlig-gråbrun farge på urin og vurdering av Urin-stix med klart utslag på heme/blod, mens Urin-micro ikke viser erytrocytter være nyttig for diagnose og behandlingslengde. (DD: Hemolyttisk transfusjonsreaksjon ) 

Mekanismer  for muskelcelle-destruksjon

         Direkte skade på cellemembraner  -  Knusning, rivning, høyvolt skade, forgiftning, oppløsning

• Muskelcelle hypoxi/S-Fosfat ↓↓ → ATP ↓ -  Compartment syndrom, Sjokk, vaskulær okklusjon,

          Vevskompresjon, Refeeding, Medikamenter, toxiner

• Elektrolyttforstyrrelser (Na/K-ATPase svikt) -  Oppkast, diarre, exessiv diurese (S-K ↓)

          Vann-intoxikasjon (S-Na ↓)

Årsaker

Traumatiske / Vevskompresjoner / Hypoperfusjon

• Multiple traumer, ”Crush” o.a. - Trafikkulykker, Klemskade, Bygning kollapser, Høyvolt skade
• Coma / Immobilisering  - Intox, Eldre som blir liggende etter hoftebrudd / apoplexi,                                                                          Lang operasjonstid uten endring av leie ( Kar- og ortopedisk kir. )
• Perfusjonssvikt   - Karokklusjon, Emboli, Sjokk-tilstander, Cocain, Hypotermi

      - Akutt compartment syndrom spes. i underex.

Ikke-traumatiske

Aktivitetsrelatert – ved normal muskel

• Ekstrem muskelaktivitet  - Maraton løp, Delirium tremens, Grand mal / Status epilepticus,

           Psykotisk agitasjon, Amfetamin overdose, Kamp mot motstand.

• Overoppheting   - Heteslag, Tungt arbeid ved varme og høy luftfuktighet spes. ved:

          S-K < 2,5 mmol/l → Vasodil. i muskel ↓ → varmetap/energitilf. ↓

• Malignt neuroleptica syndrom - Feber, Rigiditet: eks.: Haldol  ( CNS dopamin reseptor blokkade )
• Serotonin syndrom   - Agitasjon, svette, feber, Rigiditet: SSRI ( Cipralex ) CNS-mediert

Aktivitetsrelatert – ved muskelsykdommer

• Metabolske arvelige myopatier - Enzymmangel: glycolyse, glycogenolyse, lipidmetab. →  ATP ↓
• Malign hypertermi   - Rigiditet, feber: Suxamethon, inhalasjonsanestesi

Ikke aktivitetsrelatert

• Medikamenter og toxiner  - Alkohol, Statiner, Cyclosporin, Cocain, Lakris ( exessiv→ S-K ↓)

         Vasopressin, Huggormbitt, Soppforgiftning

• Infeksjoner    - Legionella, Sepsis (toxin, feber), Akutt virale ( influenza oa. ),

          Toxisk sjokk syndrom ( exotoxin )

• Væske/elektrolyttforstyrrelser - S-K ↓(store diureticadoser), S-Fosfat ↓, Hyperemesis, Refeeding

          Diabetes ketoacidose / Hyperglycemisk hyperosmolært syndrom

• Endokrinopatier   - Tyroid storm, Pheochromocytom, binyrebarksvikt
• Andre     - Inflamatoriske myopatier

Patofysiologi:           S-K ↓ -   S-Fosfat ↓   -  Enzym ↓ -  O2 ↓  ( kompresjon/emboli, muskelaktivitet, perfusjon ↓ )

       Traume / Toxin   ATP - mangel

          cellemembransvikt                           ( Na/K-ATPase ↓ , Ca/Na pumpe ↓ )

           Extracellulært Ca ++ →   Fritt Intracellulært Ca ++  ↑ 

             ( Persisterende muskelkontraksjon og energi uttømning )

           Aktivering av Ca-avhengige proteaser og fosfolipaser i muskelceller

             ( Myofibrill og cellemembran destruksjon )

                             Muskelcelle  permeabilitet og kapillær lekkasje ↑↑

             ( Muskeldestruksjon og fibernecrose, nucleosid-frigjøring )

          S-Fosfat ↑   S-K ↑   S-Myoglobin ↑    S-CKtot ↑     S-Urinsyre ↑    

          Urat-krystaller

                Obstruksjon i nyretubuli av Myoglobin  som fremmes ved:

• Høy S-Myoglobin     -   Myoglobin filtreres lett ut i glomeruli ( MW: 17 800 )
• Hypovolemi  og vaskulære mediatorer

     → Renal vasokonstriksjon → tubulær ATP ↓ →  tubulusskade

        → Lav glomerulærfiltrasjon øker tubulære nedslag av cylindre

       og øker hemetoxisiteten ( fra myoglobin ) på tubuluscellene.

• Aciduri   → Øker dannelsen av cylindre ( myoglobin-protein komplexer)

 → Øker hemeproteinets toxisk effekt på proximale tubuli.

 → Øker utfellingen av urat-krystaller i distale tubuli.

Kliniske manifestasjoner:

Muskelsmerte    - Varierer sterkt. Oftest legger og lumbalt/setet: Ømhet og svullenhet

        Over 50 % har ingen muskelsmerte/svakhet.

 Urin med rødlig-brun farge - Kan variere fra rosa – mørk gråbrun ( skyldes myoglobin )

      -”Tea-colored” når U-myoglobin > 1000 mg/l

 Feber, tachycardi, kvalme  - Varierer betydelig med årsak

Lab. prøver:

S-CK total  ↑   - Konfirmerer diagnosen. Stiger innen 12 timer og når ofte topp etter

       1 - 3 dager. Avtar så neste 3 – 5 dager  ( Halveringstid CK = 1,5 dager )

        Myoglobin har kort T½ = 2-3 timer og S-Myoglobin kan være lavt lenge

        før S-CK-total nivået er falt. Max. CK-nivå angir faren for nyresvikt.

 S-Kreatinin ↑   - Som resultat av frigjøring av creatinin fra muskel. OBS etabl. nyresvikt.

 S-K ↑   S-Fosfat ↑     - Så lenge der pågår celleskade. Kan maskere årsak til rhabdomyolysen.

        Livstruende hyperkalemi kan gi behov for akutt dialyse.

 S-Ca  ↓  (OBS forverrer S-K ↑↑)    - Ca-innflux initialt i ischemisk, skadet muskel. Vil senere kunne stige til

        høye verdier når nyrefunksjonen restitueres og muskel depoter frigjøres.

 S-Myoglobin ↑ ( Ref: 0 - 0,09 mg/l ) - Rask og uforutsigbar metabolisme. Lav sensitivitet for diagnostisering.

 U-Stix :  ≥ +++ Heme/blod       - Reagenset reagerer også svært godt (svært sensitiv) på myoglobin i urin:

        (+)=0,3 – 2,5   (++)=2,5-6,0   (+++)= > 6,0     > 300 mg/l = rødbrun urin

 U-Micro:      - Lite/ingen (< 5 /mm3) erytrocytter, kornede sylindre, urinsyre krystaller

 U-FE Na: <   1 % - Pre-renalt preg ( i starten ) som følge av preglomerulær vasokonstriksjon   

 U-FE Ur: < 10 %   og tubulær okklusjon ( i motsetning til tubulær nekrose )

HANDLING:

Hvor aggressiv behandlingen skal være avhenger av verdien av S-CK total. Det er liten fare for nyresvikt ved S-CK-total < 5000 U/l, men man ser ofte stigning etter få timer slik at gjentatte verdier må gjøres. Tidlig sikring av god diurese ( TD > 100 ml/t ) vil alltid være gunstig. Tilgrunnliggende årsak skal utredes og behandles.   

Ved S-CK tot  >  5000 – 10000 U/l  ( spes. ved tydelig stigende verdier ) anbefales følgende:

Strategi for å hindre / stanse utvikling av akutt tubulær nyresvikt

• Aggressiv væskeresusitering
  • Er svært viktig og må startes så tidlig som mulig:
  • Åpenbar hypovolemi korrigeres med tilstrekkelig  Ringer / Plasmalyte. Crush-skader kan ha svært store væskebehov  pga. seqestrering i skadede områder ( 10 – 12 liter /24 t ).
  • Selv om store væskevolum kan øke tendensen til compartment syndrom er det viktig å normalisere hemodynamikken for å unngå renal hypoperfusjon og oppnå god timediurese.
• Timediurese ( TD )  200 – 300 ml/t  ønskes så lenge det er tydelig myoglobinuri  ( U-Blod :  ≥ +++ )
• Furosemid og andre loop-diuretica vil kunne øke urin flow i tubuli og derved      

  hindre dannelse av obstruerende proteinkomplexer og nedsette toxiske effekter ved fortynning

  Furosemid kan også benyttes til å konvertere fra anurisk/oligurisk til non-oligurisk nyresvikt.

• Alkalisering av urin ( U-pH ≥ 7 ) er ikke vist å ha klinisk betydning før S-CK tot  >  30 000 U/l.

  Alkalisering med bikarbonat kan forverre hypocalcemi symptomer og senke ionisert S-Ca++.

  Systemisk alkalisering og økning av S-Ca++ kan imidlertid være gunstig ved problematisk S-K ↑.

  Acetazolamide ( Diamox ), en karboanhydrasehemmer, nedsetter H+-ioner for aktivtransport til

  renale tubuli og øker derved utskillelsen av HCO3 – → Alkalisk urin, utskillelse av vann, Na, K.

  Systemisk skapes imidlertid en hypercloremisk acidose. Diamox kan derfor brukes sammen med

  bikarbonat for å unngå problematisk systemisk alkalisering ( B-pH ≥ 7,55, BE ↑) pga bikarbonat.

  (Ved salisylatforgiftning er acetazolamid kontraindisert da det kan øke toxisk effekt på hjernen )

• Mannitol gir osmotisk diurese med lignende effekter som furosemid, men medfører en betydelig 

  volumbelastning med hyperosmolaritet ved oliguri og anbefales ikke benyttet.

Praktisk forslag for håndtering:

1. Se etter utløsende årsak: Ved tegn på ødematøs og hard konsistens av muskulatur. Vurder fasciotomi.
2. Gi Plasmalyte  2000 ml  første time dersom ikke tegn på overhydrering / stuvningsvikt.
3. Mer væske vurderes ved utilfredstillende hemodynamikk ( evt. vasoaktive medikamenter ). 
4. Dersom TD >  200 ml :  

○ Start Ringer/Glucose 5% (50/50) 300 ml/t (evt. NaCl 0,45%-Gluc 2,5%, 300 ml/t gir 2-3 g/kg glucose/døgn)

○ Reguler infusjonshastighet videre til TD = 200 - 300 ml.

○ Furosemid lavdose infusjon kan vurderes ved overhydreringsproblem.

 Dersom TD <  200 ml :  

○ Start Ringer/Glucose 5% (50/50)  500 ml/t dersom ikke overhydrert og gi

○ Furosemid  20 mg iv.

○ CVK eller LiDCO monitorering vurderes hvis hemodynamisk uavklart.

Neste time:     

Dersom  TD >  200 ml : Reguler infusjonshastighet videre for TD = 200 - 300 ml.

Dersom TD <  200 ml og pas. velfylt med god hemodynamikk (eks.: MAP ≥ 70 mmHg )

○ Start Furosemid-infusjon 40 mg/t og monitorer for god hemodynamikk.

○ Senk væsketilførsel til Ringer/Glucose 5% (50/50)  50 - 100 ml/t etter volumstatus.

Når TD = 200 – 300 ml : Ringer/Glucose 5% (50/50)  økes (≈ 300 ml/t ) for å oppretholde volumstatus

Furosemid senkes for å balansere mot TD = 200 - 300 ml.

5. Korriger elektrolytt forstyrrelser: S-K ↑ Beh: inhal Ventolin 10 mg. Glucose/insulin. Forsert diurese

      S-Ca++↓ korrigeres kun ved symptomer eller alvorlig  S-K ↑↑.

      Dette for å unngå hypercalsemi i recovery fasen ( 30% )

6. Ved S-CK total >  30 000 alkaliseres urinen:  
   1. NaHCO3   4,2% ( = 500 mmol/l ) 200-300 ml bolus gis over 15 - 20 mim
   2. Acetazolamid  500 mg  x  2 iv.  gis samtidig hvis BE > 0
   3. U-pH  måles hver 4. time og holdes  ≥ 7 .
   4. B-HCO3 < 28  eller U-pH < 7 : Gi infusjon NaHCO3  4,2%: 10-30 ml/t

7. Ved klart fallende CK-total og Normal urinfarge med U-stix Blod < +++ ( opphør av myoglobinuri )

Kan forsering og alkalisering av urinen avsluttes når utløsende årsak er reversert.

TD ≈ 100 ml/t oppretholdes.

8. Dialyse ( HD eller CRRT ) fjerner dårlig myoglobin fra serum pga. proteinets størrelse (17 kD),

 konfigurasjon og ladning, men dialyse kan være nødvendig for å korrigere alvorlig

            hyperkalemi, etablert væskeoverskudd og uremisk acidose.

 En svensk pilotstudie viste imidlertid at CRRT med vanlig AN69-membran (Oxiris ST150)  sammen med høy ultrafiltrasjonsrate (45-55 ml/kg/t) ga en myoglobin-clearence på 20 ml/min.                Dersom konservativ behandling ikke fører frem i løpet av få timer kan man derfor forsøke tidlig               oppstart av CRRT med citrat og gi blodflow på 200-300 ml/min, altså doble flowinnstillinger ut  

             fra standard skjema. Obs! Høyt citrat-tilbud og fare for opphopning.

             Ved høy S-K > 7-8 mmol/l brukes heparin og kaliumfrie dialysevæsker (Hemasol B0) og PBP-   

             flow 2000-3000 ml/t ) Dialyseflow økning ut over 1000 ml/t gir ikke økt myoglobin-clearence.

             (Sten Borgstrøm, Hasselbacken symposium 2013)

             Et spesial Hi-Cutoff-filter: Septex® til CRRT har vist noe økt clearence i case reports. Ikke

             tilgjenglig ved SSA

  Dersom høydose furosemid ikke reverserer oliguri etter 24 timers behandling avsluttes furosemid. 

Plasmapherese for fjerning av myoglobin fra serum er ikke vist å ha effekt og bør kun vurderes ved  livstruende toxiske problemer. Det er case reports der 1,5 x blodvolumet er skiftet i 5 påfølgende dager i tillegg til dialyse.

REFERANSER:

1. Chavez LO et al.Beyond muscle destruction: a systematic review of rhabdomyolysis for clinical practice. Crit Care 2016 vol. 20 (1) p. 135 doi:10.1186/s13054-016-1314-5
2. Long B et al. An evidence-based narrative review of the emergency department evaluation and management of rhabdomyolysis. Am J Emerg Med 2019 Jan 02 Epub ahead of print doi:10.1016/j.ajem.2018.12.061

Kryssreferanser

Eksterne referanser