BAKGRUNN:

Influensa A (H1N1 og H3N2) har siden 1977 vært dominerende i sesonginfluensa utbrudd, men siden influensapandemien i 2009 har H1N1 vært dominerende og det er denne virusstammen som har resultert i økt alvorlighet ved influensasykdom. Influensa kan da gi brochial hyper-reaktivitet, distal luftveisobstruksjon, hindret diffusjonsevne og alvorlig alveolær inflammasjon. Det er barn < 2 år og voksne > 65 år som har størst risiko og pas. med tilleggsfaktorer som kronisk medisinsk sykdom, immunsuppresjon, graviditet og overvekt.

Terapianbefalingene er i stor grad hentet fra retningslinjer ved OUS Rikshospitalet rev. 26.11.2023.

HANDLING: 

Ved ankomst intensiv

1)     Dråpesmitteisolasjon i 7 døgn etter debut og minst fem døgn etter oppstart med oseltamivir (Tamiflu®) po eller zanamivir (Dectova®) iv. For immunsupprimerte pasienter gjelder isolering i 10 dager. Uvaksinert personell bruker åndedrettsvern i stedet for munnbind.

2)     Prøvetaking

a)      Nasofaryngs og svelg:  Luftveisvirus og SARS-CoV-2 PCR kombinert i ett virus transportmedium (be om

             Ct-tall). Tilsvarende prøver evt. fra BAL/trakealsekret uten transportmedium. Disse prøvene skal også  

             til andre us. (se nedenfor). Merk rekvisisjon tydelig.

b)   BAL:  1. Multiplex PCR (Bio Fire/Film Array) pneumonipanel.

 2. PCR mtp Luftveisvirus/Mycoplasma/Chlamydia

   3. Dyrkninger: bakterier, gjær- og muggsopp.

   4. PCR til bakt og sopp: Legionella, Aspergillus sp, A. fumingatus, Mucorales, Pneumocystis

   5. Galaktomannan i BAL hos immunsvekkede (ikke i trakealsekret eller nasopharynx)

 c)   Blodkultur minst 2 sett (4 flasker): aerob + anaerob dyrkning.

       d)   Blodprøver: Intensiv Ankomst + Sepsisprofil samt IgG, IgA, IgM. Galaktomannan og Betaglukan antigen

              i serum.

       e)   Radiologi: Rtg. thorax evt. CT undersøkelser etter behov/klinikk

3)     Behandling

Antiviral behandling

a)      Oseltamavir, (Tamiflu®) 75 mg x 2 po i 10 døgn ved normal nyrefunksjon. Start antiviral behandling

uansett tid fra symptomdebut. Dobling av dosen ved Influensa B.

CrCl: 30-60 ml/min: 30 mg x 2, CrCl: < 30 mg x 1, iHD: 30 mg etter dialyse, CAVHDF (30-) 75 mg x 2

b)      Vurder ytterligere forlenget behandling ved alvorlig syk pasient (>10 døgn)

c)      Ved positiv PCR i blod må behandlingen forlenges inntil negativ PCR i blod.

d)      Zanamivir (Dectova®) iv 600 mg x 2 vurderes ved (i) mistenkt (reiseanamnese) eller bekreftet resistens mot oseltamivir, (ii) mistanke om betydelig ventrikkelretensjon eller diaré, (iii) evt. betydelig hemodynamisk instablitet. Dosejusteres ved nyresvikt:

CrCl (~GFR) 50-80 ml/min: 400mg x 2.  CrCl 30-50 ml/min: 250mg x 2.  CrCl 15-30 ml/min: 150mg x 2 CrCl <15 ml/min: 60mg x 2.    Ved kontinuerlig dialyse brukes CrCl på 35 ml/min: dvs 250 mg x 2.

Prokinetika: Afipran® 10 mg x 3 iv og evt Relistor® 12 mg sc gis for å sikre ventikkeltømning til tarm. Ved usikker passasje/malabsorpsjon kan det vurderes dobbel dose oseltamivir. Resistens er svært sjelden. > 99% sensitive.

1. Bredspektret antibakteriell behandling uten bruk av nefrotoxiske medikamenter (feks. gentamicin)

Meropenem 2 g x 3 iv gis empirisk spesielt ved dårlig funksjons-status, immunsuppresjon, antibiotika-beh. nylig, innleggelse i sykehus nylig, pseudomonas  eller dialysebeh.

+ Azitromycin startbolus 1000 mg x 1, hvoretter 500 mg x 1 iv. i  5-7 dager. Ta EKG og vurder cQT-tid.

Ved alvorlig H1N1 pneumonitt ses 11-35% bakteriell co-infeksjon da dysregulert immunrespons danner grobunn for bakteriell invasjon. Dette er forbundet med økt mortalitet og det skal derfor alltid gis antibakteriell beh. ved influensa-assosiert alvorlig respirasjonssvikt. De vanligste patogene er Strept. pneumoniae, Staf. aureus, P. aeruginosa (11 %) og H. influenzae, men også Klebsiella pneumoniae og Acinetobacter baumannii er ikke uvanlige. Ved sikker etiologi gis mer skreddersydd behandling.

2. Pasienter fra USA, Asia og Afrika evt med reiseanamnese kan ha Staf. aureus infeksjon forårsaket av MRSA. Her tillegges Linezolid empirisk.

Sekundær bakteriell infeksjon vil ofte forsterke den skadelige hyperinflammasjonen. Bruk av bakteriostatiske antibiotika med proteinsyntesehemmende effekt (Macrolider, Clindamycin, Linezolid) kan være gunstig da de demper hurtig bakteriolyse, reduserer toxin produksjonen og inflammasjonen.

3. Corticosteroider i tidlig fase (spesielt ≤ 3 d), er assosiert med forlenget viral clearence og økt mortalitet i de fleste studier og skal i utgangspunktet ikke brukes. Unntak er betydelig KOLS/asthma eller septisk sjokk. En Cochrane Review fra 2016 konkluderer dog: «use of steroids in influenza remains a clinical judgement call». Alle studier rapporterer større risiko for sykehus-ervervet infeksjon ved steroid bruk.

1. IVIG (Panzyga®, immunglobulin, IgG) Ved nedsatt total IgG (< 6g/L), IVIG, 0,4 g/kg x 1 iv i fem døgn. Start så fort svaret er kommet. Har best effekt gitt innen 5 dager fra symptomdebut.
2. Antikoagulasjon: Enoksaparin (Klexane®) 0,5 mg/kg x 2 sc eller Dalteparin (Fragmin®) 5000 mg x 2 sc

H1N1-pasienter er rapportert å ha økt forekomst av venetromboser, lungeembolisme.

3. Væske, hemodynamikk og respirator. Følg retningslinjen for Sepsisbehandling og Respiratorbeh. ved ARDS. Etter initial væskeresuscitering bør det innføres væskerestriksjon fra intensivdag 2.

Septisk sjokk ses oftere ved co-infeksjon med Strept. pneumoniae som er vanligste patogen.

Etter initial stabilisering

1)     Prøvetaking

1. Ved negativ influensa PCR gjentas prøve dagen etter ankomst. Vi vil ha to negative prøver for å avkrefte influensa hos alvorlig syke.
2. Gjenta influensa PCR fra luftveier (NB IKKE Film Array) på dag 5 og evt dag 10 ved initiale positive prøver.
3. Trachealsekret dyrkning mandag og torsdag: Bakt. us. + sopp og muggsopp dyrkning.

BAL/sekret fra luftveier: Aspergillus spp og -fumigatus PCR og  Galactomannan. Materiale tilsatt universal/virus transportmedium kan ikke brukes til galactomannan-analyse. Sendes RH.

Sekundær/co-infeksjon med Aspergillus fumigatus er vanlig spesielt hos immunsupprimerte (32%) og pasienter som før innleggelsen står på corticosteroider, men ses også hos relativt friske (14%).

Bør mistenkes ved nye infiltrater på rtg thorax/CT thorax, refraktær feber eller forverret respir.svikt tross mer enn 3 dager antibiotisk beh.  Sen diagnose gir svært høy mortalitet.

4. Ved positiv influenza PCR tas Mycoplasma/Chlamydia eller andre luftveisvirus PCR bare på klinisk indikasjon dvs klinisk forverring uten opplagt forklaring: RS virus, metapneumovirus, CMV, Adenovirus og EBV
5. Ukentlig Betaglukan og galaktomannan i serum (evt. Oftere ut i fra klinikk.

2)     Behandling

a)     Tamiflu®: Vurder ytterligere forlenget behandling ved alvorlig syk pasient etter 7-10 dagers beh.

b)     Peramivir eller Zanamivir (Dectova®) iv. i tillegg øker ikke effekten, men vurderes ved

1. Mistenkt/bekreftet resistens mot oseltamivir. Kontakt RH. Dosereduksjon ved nyresvikt.
2. Ventrikkelretensjon. Alle prokinetika forsøkt og S-Paracetamol < 10 mg/l etter 60 min v/ 1 g po.

c)      Deescalering fra meropenem til cefotaxim 2 g x 3  eller ceftarolin (Zinforo) 600 mg x 2-3 iv. vurderes dersom en ikke har mistanke om nosokomial infeksjon, pseudomonas eller resistens pga reise.

d)     Ved mistanke om Aspergillus infeksjon i lungene: Pos. dyrkning, PCR, el. Galactomannan ODI ≥ 1,0 :

• Isavukonazol (Cresemba®): 200 mg x 3 iv. i 48 timer, så 200 mg x 1

Evt. Voriconazol (VFEND®): 6 mg/kg x 2 iv første døgn, så 4 mg/kg x 2. Husk TDM som tas først etter 5 dager. Terapeutisk nivå: 2-5 mg/l. Obs Interaksjoner. Evt tillegges anidulafungin (Ecalta)

e)     Virale co-infeksjoner forekommer. Spesielt metapneumovirus og RS virus er klinisk relevante og bør us. ved klinisk forverring. Kan være tilleggsargument for beh. med IVIG.

f)       Inhalasjon med Ventoline (2,5 - 5 mg x 6-12) kan stimulere væsketransport bort fra alveoler.

3)     Komplikasjoner

a)      Overvæsking er uheldig og lav terskel for CRRT ved manglende furosemideffekt ved nyresvikt.

b)      Hemofagocyttisk Lymfohistocytose (HLH) ses i sjeldne tilfeller med persisterende høyfebrilia assosiert med betydelige cytopenier, svært høye S-ferritinnivåer (ofte > 10-20 000), høy LD (> 1000) og lav fibrinogen. Konferer diagnose og behandling med infeksjonsmed. RH

c)      Ved mistanke om autoinflammatorisk tilstand med forlenget høyfebrilia utover første uken kombinert med høy S-ferritin ( > 1000 ) uten sikkert infeksjonsfokus kan man vurdere IL-1 reseptor blokkade med anakinra ( Kineret® 100 mg x 1-2 sc). Bruk gjerne H-score for å vurdere sannsynlighet.  Konferer RH.

d)      Influensa meningitt er ikke sjelden, men får ingen terapeutiske konsekvenser.

e)      Influensa myocarditt mistenkes ved betydelig forhøyet Troponin T ( > 1000 ) og følges med ekkocardiografi.

f)       Procalcitonin (PCT) < 0,29 har en negativ prediktiv verdi for bakteriell co-infeksjon på 94% hos pas som ikke viser sjokk. CRP diskriminerer ikke. CRP > 300 mg/l er svært vanlig ved alvorlig influensa uten co-infeksjon. PCT medianverdi ved co-infeksjon: 2,4 vs 0,5 uten co-infeksjon.

ØVRIGE SMITTEVERNRUTINER VED InTENSIVPASIENT MED INFLUENSA : 

REFERANSER: 

1. Wieruszewski PM et al. Contemporary management of severe influenza disease in the intensive care unit. Journal of Critical Care 2018 vol. 48 pp. 48-55 doi:10.1016/j.jcrc.2018.08.015
2. Anbefalinger for intensivpasienter innlagt med mistenkt influensasykdom. Avd. for anestesiologi og Seksjon for immunologi og infeksjonsmedisin, OUS Rikshospitalet. Revidert 20.10.2018. Trine Kåsine og Pål Aukrust
3. Rutiner rundt pasienter innlagt med alvorlig respirasjonssvikt og antatt smittsom årsak. OUS RH. T. Kasine og E. Lingaas
4. Martin-Loeches I et al. Increased incidence of co-infection in critically ill patients with influenza. Intensive Care Med 2017 vol. 43 (1) pp. 48-58 doi:10.1007/s00134-016-4578-y
5. Beumer MC et al. Influenza virus and factors that are associated with ICU admission, pulmonary co-infections and ICU mortality. J Crit Care 2018 vol. 50 pp. 59-65  doi:10.1016/j.jcrc.2018.11.013
6. Bewick T et al.Clinical and laboratory features distinguishing pandemic H1N1 influenza-related pneumonia from interpandemic community-acquired pneumonia in adults. Thorax 2011 vol. 66 (3) pp. 247-252  doi:10.1136/thx.2010.151522

13. McQuade B et al.Influenza treatment with oseltamivir outside of labeled recommendations. Am J Health-Syst Pharm 2014 vol. 72 (2) pp. 112-116  doi:10.2146/ajhp140390
14. Martin-Loeches I et al. Bacterial pneumonia as an influenza complication. Curr Opin Infect Dis 2017 vol. 30 (2) pp. 201-207  doi:10.1097/QCO.0000000000000347
15. Brun-Buisson C et al. Early Corticosteroids in Severe Influenza A/H1N1 Pneumonia and Acute Respiratory Distress Syndrome Am J Respir Crit Care Med 2011 vol. 183 (9) pp. 1200-1206  doi:10.1164/rccm.201101-0135OC
16. Vanderbeke N et al. Invasive pulmonary aspergillosis complicating severe influenza Curr Opin Infect Dis 2018 Oct 01 Epub ahead of print  doi:10.1097/QCO.0000000000000504
17. van de Veerdonk FL et al. Influenza-Associated Aspergillosis in Critically Ill Patients. Am J Respir Crit Care Med 2017;196(4);524-527 doi:10.1164/rccm.201612-2540LE
18. Wauters J et al. Invasive pulmonary aspergillosis is a frequent complication of critically ill H1N1 patients: a retrospective study. Intensive Care Med 2012 vol. 38 (11) pp. 1761-1768 doi:10.1007/s00134-012-2673-2
19. Schauwvlieghe AFAD et al. Invasive aspergillosis in patients admitted to the intensive care unit with severe influenza: a retrospective cohort study. Lancet Respir Med 2018 vol. 6 (10) pp. 782-792 doi:10.1016/S2213-2600(18)30274-1
20. Ullmann AJ et al. Diagnosis and management of Aspergillus diseases: executive summary of the 2017 ESCMID-ECMM-ERS guideline. Clin Micribiol Infect 2018 vol. 24 Suppl 1 pp. e1-e38 doi:10.1016/j.cmi.2018.01.002
21. May F et al.Paracetamol absorption test to detect poor enteric absorption of oseltamivir in intensive care unit patients with severe influenza: a pilot study. Intensive Care Med 2019 vol. 283 (8) p. 1016  doi:10.1007/s00134-019-05693-z
22. Sarda C et al.Severe influenza Curr Opin Crit Care 2019 July 01 Epub ahead of print doi:10.1097/MCC.0000000000000638
23. Torres A et al. Severe flu management: a point of view. Narrativ review. Intensive Care Med 2020 vol. 23 p. 214 doi:10.1007/s00134-019-05868-8

Kryssreferanser

Eksterne referanser