BAKGRUNN:

Diabetes ketoacidose (DKA) oppstår som et resultat av absolutt eller relativ insulin mangel. Samtidig ses en økning i mot-regulerende hormoner som glucagon, cortisol og adrenalin. Denne ubalanse øker glucogenolysen og gluconeogenesen i lever som gir alvorlig hyperglycemi. Økt lipolyse øker frie fettsyrer i serum med produksjon av store mengder ketonelegemer (-hydroxybutyrat (BHOB), acetone, acetoacetat) som gir markert metabolsk acidose. Osmotisk diurese pga hyperglycemien sammen med keton-indusert kvalme og oppkast fører til alvorlig væsketap og livstruende elektrol. ubalanse. Hjerneødem kan komplisere tilstanden.

Hyperosmolært Hyperglycemisk Syndrom (HHS, non-ketotisk) ses oftest hos DM II, eldre og ved nyresvikt.

  Diagnose - Obs! Pas. kan ha nær normal S-Glucose (euglycemisk DKA) eller normal pH (samtidig met. alkalose pga oppkast)

Eff. S-Osmol = 2 x( S-Na ) + S-Glucose   Ref.: 275-295                     S-AG (+K) = ( S-Na + S-K ) – (S-Cl + S-HCO3)  Ref.:  8-16

OBS! Non-diabetes ketoacidose: Def.: HbA1c < 42 mmol/mol, S-Glucose < 11 og B-Ketoner > 3,0 mmol/l kan ses ved sult, lavkarbodiett, CRRT uten glucose og alkoholisk. Beh: Glucose/ernæring, Tiamin + evt Insulin

Intensivbehandling og overvåkning ( art. kran + evt. Long-line/CVK ) alltid nødvendig når:

• Alder < 25 år og eldre. Spesielt ved nyoppdaget diabetes eller HHS pga langsomt økende S-Glucose.
• Gravide, hjertesyke, nyresyke eller annen betydelig co-morbiditet.
• Alle alvorlige DKA: pH < 7,10 og  Akt S-HCO3 < 5 mmol/l   eller  B-Ketoner > 5 mmol/l

   S-K < 3,5 mmol/l  ved ankomst,   

En av kriteriene  GCS < 12   ( Døsig, forvirret og avverger smerte )

i listen til høyre  O2-sat < 92 %.  -   OBS! Dårlig/Ikke kompensert met. acidose: pH < 7,20 + PCO2 > 5,5 kPa

   sBT < 90 mmHg  -    Puls: > 100 og < 60

   AG (+K) > 16 mmol/l .   Lav S-albumin underestimerer!  Korr.AG= AG + (40-Alb)x 0,25

• DKA der S-lactat > 5 mmol/l  har svært høy mortalitet ( 28 % vs  4 % )

Utløsende årsaker:

• Infeksjon  –  LPK > 25 G/l  taler klart for infeksjon
• Inadekvat insulin dose: Stopp / reduksjon / pumpefeil/ ikke økning av insulindose ved sykdom/stress.

      Myocard infarct, pancreatitt, cerebrovasculært insult, sepsis

• Medikamenter: Corticosteroider, thiazider, sympaticomimetica.
• Ketose-tilbøyelig DM II pas.: Spes. Afro-amerikanere og spanskettede Latin-amerikanere

HANDLING :

Straks man mistenker DKA/HHS anlegges god Venflon og det tas blodgass (venøs) direkte fra venekanylen. Denne blodgass kan vurderes som blodgass fra arterie bortsett fra for PaO2 og O2-sat. Dersom vansker med å etablere god venevei raskt tilkalles anestesivakt (sykepl. / lege). Ca. 20 % av pas. har kombinert DKA og HHS

Korreksjonsprotokoll Diabetes ketoacidose og Hyperosmolært Hyperglycemisk Syndrom:

FØRSTE TIME ( 0  til  60 minutter og > 50 kg ):   -  PASIENTSKJEMA - KLIKK HER

1.     Gjenopprettelse av intravasalt volum prioriteres

Syst BT < 90 mmHg uten klar hjertesvikt gis straks

• Plasmalyte  500 – 1000 ml over 15-30 min.  -  HHS oftest mer dehydrert enn DKA

      Fortsatt syst BT < 90 mmHg

• Plasmalyte  500 – 1000 ml gjentas over 30-60 min. Ingen respons  Til Intensiv. Sepsis?

Syst BT > 90 mmHg uten hjertesvikt gis på infusjonspumpe ( sBT < 90: Vurder hjertesvikt, vasopressor ):

• Plasmalyte  1000 ml over  60 min  =  1000 ml/t 
• Kalium-tilsats til den første Plasmalyte på infusjonspumpe vurderes ut fra Blodgass:

  S-K    >  5,3 mmol/l: Ingen tilsats

  S-K  3,5-5,3 mmol/l:  20 mmol tilsettes 1000 ml Plasmalyte. Inf. Hastighet: 1000 ml/t

  S-K    <  3,5 mmol/l:  20 mmol tilsettes 1000 ml Plasmalyte. Inf. Hastighet: 1000 ml/t og                                           Overfør pas. til intensiv for samtidig start KCl-infusjon 1 mmol/ml på

    sprøytepumpe med tett monitorering og blodgass hvert 30 min.                                                           Titrer etter Kalium-skjema.  Gis sammen med Plasmalyte perifert.

2.     Acidose-behandling – Alltid på Intensiv  Parallelt med væsketilførsel men oftest i annen Venflon.

Generelt er man svært restriktiv med å gi buffer. Start heller større dose insulin tidlig, men ved

pH  <  6,90-7,00  gis  Tribonat  100 ml ( tilsvarer   50 mmol NaHCO3 ) over 1 time  = 100 ml/t

Dosen repeteres etter endt infusjon dersom pH ikke stiger til  ≥ 7,00

Når S-K  ≤ 5,3 mmol/l må  KCl  10 mmol tilsettes Tribonat og Kaliuminfusjon gis samtidig.

        Markert dyspne/PaCO2 < 1,5 kPa eller alvorlig hyperkalemi forsterker indikasjon for acidosebehandling.

3.     Insulin-infusjon på sprøytepumpe ( NovoRapid  1 E/ml )  - Avventes første 60-120 min.

S-K ≤ 3,5 mmol/l: Avvent insulin til S-K > 3,5 mmol/l

S-K > 3,5 mmol/l: Start Insulin-infusjon i fiksert dose etter estimert vekt ( Nærmeste 10 kg ).

  DKA: NovoRapid : 0,10  E/kg/t  ( Eks.: 70 kg = 7,0  E/t )   -  Max 15 E/t initialt ved extrem fedme

    Væskeresusitering med kalium-tilskudd ( når S-K ≤ 5,3 mmol/l ) må være startet.

    Insulin-infusjonen gis sammen med væske/kalium-infusjonen som da kan gis i god PVK.

  Hvis Akt S-HCO3 ikke øker ≥ 3 mmol/l og S-Glucose ikke faller 3 - 5 mmol/l  første time

  Øk  Insulin-dosen med  2  E/t. Insulin økes evt. mer dersom Akt S-HCO3 ikke fortsetter

  å øke tilfredstillende (1-3 mmol/l/t). Mål for S-Glucose reduksjon: 3 - 5 mmol/l pr time,

  men langsommere S-Glucose reduksjon ved langvarig utvikling. (Nyoppdagede/HHS)

  HHS: NovoRapid : ≤ 0,05 E/kg/t gis initialt hvis B-Ketoner > 1,5 el. S-Glucose ikke faller 2 - 3 mmol/l/ t

    God rehydrering gir oftest fall i S-Glucose, men start alltid NovoRapid  2 E/t etter  4-8 t

    selv om S-Ketoner < 1,5.  Kritisk hyperkalemi indiserer bolus insulin: 10 E iv.

4.     Vurder pasienten.

      Klinisk:  Hydreringsgrad: Dehydrert. Resp. frekvens, BT, Puls, SpO2, GCS, Mental tilstand

      Lab.:         Full intensivstatus inkludert:  S-Glucose, S-Fosfat, S-Cl, S-Mg, INR, S-CK total,                                 S-Osmol, S-Triglycerider, S-Albumin, S-Urea, B-HbA1c, Urin-stix, B-Ketoner

    Ofte også:     Blodkulturer, Bakt. dyrkning fra hals, og Urin-bakt. us.

  Rtg Thorax,  EKG.   Fjern/Comatøs?:  Lav terskel for CT cerebrum

     Eff. S-Osmol < 320 mOsm/kg + Comatøs: Er mer enn evt. Ikke DKA!

  NESTE TIMER ( 60 minutter til 14 – 24(48) timer og > 50 kg - veiledende )  TD = timediurese

5.     Væske-resuscitering kontinueres og S-Glucose reduseres. HHS rehydreres over 36-48 timer

• Plasmalyte  1000 ml : 333 - 500 ml/t - OBS! < 25 år, nyoppdag, gravide, eldre, hjerte/nyresvikt, HHS
• Neste  4 timer: Plasmalyte: TD +  200 - 300 ml/t  minus antall ml/t Glucose 20% etter hydreringsgrad
• Neste  4 timer: Plasmalyte: TD +  150 - 250 ml/t  minus antall ml/t Glucose 20% etter hydreringsgrad
• Så   4-36 timer: Plasmalyte: TD +  100 - 200 ml/t  minus antall ml/t Glucose 20% etter hydreringsgrad

  S-Glucose-reduksjonen fra høye verdier skal skje jevnt. Påse at diuresen kommer i gang. Nyresvikt ?

        Senest når S-Glucose er falt til < 14 mmol/l (DKA) og < 17-20 mmol/l (HHS, gravide, eldre) start

• Glucose 20%  50-150 ml/t  i TILLEGG for å holde S-Glucose på 11-14 mmol/l ( HHS: 14-20 mmol/l)

       Hvis S-Glucose stiger  > 14 (17) mmol/l senk Glucose. Insulin reduseres til 0,05 E/kg/t ved pH>7,15.

         Dersom S-Glucose faller  < 12 mmol/l ( < 15 mmol/l ) kan Glucose-infusj. økes, men v/ren DKA når                                    B-ketoner ≤ 3,0 mmol/l startes langtidsInsulin i «hjemmedose» eller Lantus®  0,3 E/kg x 1 sc. og

                    Insulindosen iv. justeres ved å bruke GlucoCalc v/ HbA1c = 75 mmol/mol til resolusjon av DKA.

6.     Kalium-infusjon på sprøytepumpe ( 1 mmol/ml )  Kan gis perifert sammen med Plasmalyte-inf.

  Etter at første 1000 ml Plasmalyte med 1000 ml/t (oftest tilsatt KCl  20 mmol) er gått inn klargjøres:

• KCl-infusjon  1 mmol/ml på sprøytepumpe som titreres etter avdelingens Kalium-skjema.

K-verdier tas minst hver  2. time på blodgass. Start med høyeste dose for aktuell vekt når     S-K = 4,0 - 5,3 mmol/l.        S-K > 5,3:  Avvent K-tilskudd.                                                                               S-K < 4,0 mmol/l: Start etter titrerings-kolonne for høyere vekt. Mål: S-K:  4,0 – 5,0 mmol/l. 

• Dersom timediurese  < 50 ml/t  må KCl-infusjon vurderes stoppet. Nyresvikt? Kjent dialysepas.?

7.     Monitorering

  Kontinuerlig EKG, SpO2, Timediurese, arterie BT,  Long-line/CVK vurderes.

  Lab. Prøver: 6 + 12 + evt 18 timer etter innkomst ( hasterunde ): S-Fosfat, S-Mg, S-Kreat, evt S-Urea

  Andre lab-verdier følges med Blodgass-apparatet som vist under (S-Glucose > 41,7 mmol/l  tas av Lab.):

  Korr. S-Na viser den S-Na vi får ved ”normal” S-Gluc. Er et bedre mål da vann går fra ICV  ECV ved S-Gluc    S-Na  pga fortynnet lav S-Na. 

Eff. S-Osmol = 2 x(S-Na) + S-Glucose   Ref.: 275-295                     Glucose-Korrigert  S-Na =  S-Na + (S-Glucose – 10 )x 0,4     Blodgassapparatets S-Na påvirkes ikke av høye triglycerider                             Ved S-Glucose < 10  korrigeres ikke S-Na. (Modifisert Katz’s formel)

8.     Terapimål og Dosejustering  -  Bruk DiaKetoCalc.     B-ketoner ≥ 5,0 kan være betydelig høyere enn PNA-test viser

  Endring pr time ( Forutsetter S-Glucose-verdi > 25 mmol/l ved behandlingsstart )

  DKA47:  S-Glucose:    3 - 5  mmol/l  reduksjon/t   HHS (+DKA evt) : S-Glucose:  2 - 3 mmol/l reduksjon/t

               Eff. S-Osmol   ≤  3  mmol/l  reduksjon/t Eff. S-Osmol: Fra 2.time: Uendret 12 t så fall (1-3/t)                                          Akt S-HCO3    1 - 3 mmol/l   økning/t                              Korr. S-Na: Fra 2.time: Uendret 12 t så max fall 10/d

   B-Ketoner     > 0,5 mmol/l   reduksjon/t: Har verdi først når Akt S-HCO3 er steget til > 12 mmol/l 

   Insulindose økes 2 E/t ved liten økning i Akt S-HCO3. Glucose 20 % v/fall i S-Glucose > 5 mmol/l/t etter 4 t                Når S-Glucose < 14 (17-20): Start Glucose 20 % 50 ml/t. Juster Glucose/Insulin til S-Glucose: 11-14 (14-20)

9.     Substitusjon av Fosfat og Magnesium - KH2PO4 kan gå sammen med Plasmalyte-inf. perifert.

Insulin fører til at fosfat og magnesium går intracellulært og store diureser kan gi betydelige tap i urin 

Derfor kontrolleres S-Fosfat + S-Mg etter 6 + 12 timer og substitueres alltid. Tilsettes ikke væskeinfusjon

  Fosfat gis som KH2PO4  1 mmol/ml på sprøytepumpe  2-8 mmol/t.  OBS! Evt fall i S-Ca++(ionisert).

    10. Tromboseprofylakse

  DKA/HHS pasienter er ofte svært dehydrert og hyperkoagulable derfor gis rutinemessig

• Klexane  40 mg sc x 1  hvis ikke kontraindisert. Reduser ved nyresvikt.

    11. Korrigert S-Na etter 2. time holdes uendret initialt slik at Eff. S-Osmol faller langsomt/uendret

  Dersom Korr. S-Na øker eller hvis høy Eff. S-Osmol ikke faller tilfredstillende etter 12 t skiftes

             elektr.lyttløsning til  NaCl 0,45%/Glucose,  men initiale resuscitering gjøres alltid med Plasmalyte.

  Måling av U-Na og U-K i spoturin for å vurdere elektrolytt-tapet kan veilede i valg av optimal væske.

  Fall i Korr. S-Na etter den initiale rehydrering må ikke overstige 10 mmol/l pr døgn (< 0,5 mmol/l/t)

  Dersom Eff. S-Osmol faller for raskt kan NaCl 1 mmol/ml: 50-100 mmol tilsettes 1000 ml Plasmalyte.

  Tilsetning av NaCl til Plasmalyte bør også gjøres i sjeldne tilfeller der initial Korr S-Na ≤ 130 mmol/l.  

12. Fortsett Insulin-infusjon på sprøytepumpe til ketoacidosen er hevet og:

• pH           > 7,30  og   B-Ketoner  <  0,6 mmol/l    De fleste er uten ketoner etter 12-18 timer   
• Eff. S-Osmol:         DKA: 275-295 mmol/l (= “normal”)      -     HHS:  < 310 mmol/l
• S-Glucose:                 Holdes på 11 – 14 mmol/l  ( 15-20 mmol/l ved risiko pas ) til Pas er helt våken.

13. Andre tiltak:

• Antibiotikabehandling innsettes på sepsis-mistanke tidlig.
• 0 per os - Ventrikkelsonde ved ventrikkelretensjon, distendert buk og comatøse/semicomatøse
• Oksygentilskudd ved PaO2 < 10 kPa. Ny rtg thorax ved SpO2 < 92%  tross O2-tilskudd.
• NIV unngås. HFNC (OptiFlow) er gunstig. Intubasjon kun når pas ikke kompenserer acidosen48

-          Eks.: pH < 7,20   og  PCO2 > 5,5-6,0 kPa  eller svært anstrengt respirasjon og GCS < 8

-          OBS! Farlig pH-fall ved/etter intubasjon. Gi Tribonat. VT 8-10 ml/kg x 20-35: PCO2 til pH > 7,00

-          OBS! Større oksygenbehov: Overhydrering / ARDS? – Bruk Ketamin/Esmeron til intubasjon

  Truende hjerneødem: Økende bevissthetsreduksjon og BT økning er alvorlige tegn. Størst fare

 etter  4 - 12 timers korrigering. Påse kontroll med feber. Spesiell risiko hos pas som innkommer med  svært lav PCO2, svært høy Korr. S-Na og S-Glucose med langvarig utvikling ( HHS, nyoppd. diabetes ):

• Eff. S-Osmol reduseres  0 - 1 mOsm/kg pr time. Uendret første 12-15 t   v/Eff.S-Osm > 320
• Væske straks, men senere langsom rehydrering og Korr. S-Na må ikke falle første 12 timer.

  Behandling:  Ved Korr.S-Na < 150 eller fall i verdi: Bolus hyperton NaCl. 100 mmol over 10 min. Evt gjentatt

                   Dersom manglende respons: Mannitol 5 ml/kg iv over 15 min. Deretter kontroll  CT cerebri       

  OVERGANG TIL SC. INSULIN / OVERFLYTNING SENGEPOST ( 12 – 48 timer ):

1.      Insulin infusjonen stoppes

• 1 time      etter at hurtigvirkende insulin er gitt sc.
• 2-3 timer etter at langtidsvirkende insulin er gitt sc. Når dosen er gitt tidlig kan iv insulin stoppes.
  • Overvåkes på intensiv til insulin infusjon er seponert 1 time.
  • S-Glucose kontroll hver 4. time etter dette.
• Insulin-dose sc. gis oftest som før ketoacidosen dersom den var adekvat.
  • Nyoppdagede gis 0,5 E/kg/d totalt: Fordelt på:  50% Insulatard og 50% NovoRapid før mat

2.      Dersom pas ikke kan drikke og spise normalt gis 

  Glucose 5 %  tilsatt NaCl 50-100 mmol/ 1000 ml + evt Kalium og

Insulin sc avventes.  Insulin-skjema iv ( 0,1 E/ml ) benyttes til pas kan spise normalt.

3.      Kaliumtilskudd fortsettes pr oralt i ca en uke

PATOGENESE:

 Diabetes Ketoacidose                    Hyperosmolær Hyperglycemi

      ↓↓                             ↓

    HormonSensLipase

          aktiveres       

TG            FFA + Glycerol ↑                Glycerol          Aminosyrer  

                  Langvarig

       Acetyl-CoA               utvikling og

                 svær dehydr.

       Spes. HHS         

        Lever

  Triacylglycerol   ↑   U-Glucose     Osmotisk diurese

       Tap av vann og elektrolytter (Na, K, Fosfat)

              Dehydrering    +   Nedsatt vanninntak      

 Blodgassapp. viser  reell S-Na            

             Hypoperfusjon

  S--hydroxybutyrat(BOHB)  =           Hjerneødem fare

  7-10 x S-Acetoacetat (U-Stix)   Nedsatt nyrefunksjon

             Ileus,  Kvalme, Magesmerter ( > 50%  v/DKA )

                 Nedsatt bevissthet    Coma

                 Respiratorisk komp. : PCO2 ↓↓

                 Kalium: ICV  ECV:  S-K ↑ 

                     Forsterkes av dehydrering og nyresvikt

    Oppkast, diarre        

            Dersom greier å oppretholde

            Økt vanninntak

            Na-reabsorbsjon    

               i  nyretubuli    Osmotisk diurese

Hyperglycemi og ketoacidose    TNF, IL-6, IL-8)     INSULIN sekresjon    og  INSULIN resistens.  

 AKUTTMOTTAK  ( 0 – 60 min ): 

  Utf.     Start-tid               

      BLODVOLUM – KALIUM ?     Ring rundt aktuelt volum

  Utf.     Start-tid                                                              Ring rundt aktuelt kalium-valg

 Utf.     Start-tid   ACIDOSE – KORREKSJON ?? – ALLTID  PÅ  INTENSIV

 INTENSIV:

  Utf.     Start-tid   GLUCOSE - KORREKSJON               Standard korreksjon  - DKA        Langsomere korreksjon - HHS

  Utf.     Start-tid   KALIUM - SUBSTITUSJON

  Utf.     Start-tid   REHYDRERING        Infusjonshastighet ml/t - TD= timediurese   Kommentar

  Utf.           PRØVER - MONITORERING

Før inn verdiene som  HELTALL  bortsett fra S-Kalium og B-ketoner. B-ketoner > 5,0 kan være betydelig høyere enn PNA-testen viser.

Eff. S-Osmol = 2 x(S-Na) +  S-Glucose   Ref.: 275-295        Glucose-Korrigert  S-Na =  S-Na + (S-Glucose – 10)x 0,4

REFERANSER: 

1. Savage MW et al. Joint British Diabetes Societies guideline for the management of diabetic ketoacidosis. Diabet Med 2011;28 (5):508-515. Update: September 2013, www.diabetologists-abcd.org.uk/JBDS/ JBDS.htm (2013, accessed 24 May 2014)
2. Misra S et al. Diabetic ketoacidosis: not always due to type 1 diabetes. BMJ 2013; 346: f3501
3. Kitabchi AE et al. Hyperglycemic crises in adult patients with diabetes. Diabetes Care 2009; 32 (7): 1335-43
4. Durward A et al. The temporal relationship between glucose-corrected serum sodium and neurological status in severe  diabetic ketoacidosis.  Arch Dis Child  2011 ; 96 :50–-57
5. Ronco C et al. (editor) Critical Care Nephrology. 2nd ed  2009 Saunders, ISBN: 978-1-4160-4252-5
6. Hillier TA et al. Hyponatremia: Evaluating the correction factor for hypoglycemia. Am J Med 1999; 106:399-403

8. Durward A et al. The temporal relationship between glucose-corrected serum sodium and neurological status in severe diabetic ketoacidosis.  Arch Dis Child 2011;96:50–57
9. Edge JA et al. The UK case-control study of cerebral oedema complicating diabetic ketoacidosis in children. Diabetologia 2006;49 (9):2002-9
10. Van Zyl DG et al. Fluid management in diabetic-acidosis—Ringer’s lactate versus normal saline: a randomized controlled trial. Q J Med 2012; 105:337–343
11. White PC et al. Low Morbidity and Mortality in Children with Diabetic Ketoacidosis Treated with Isotonic Fluids

J Pediatr 2013;163:761-6

12. Hoorn EJ et al. Preventing a drop in effective plasma osmolality to minimize the likelihood of cerebral edema during treatment of children with diabetic ketoacidosis.  J Pediatr 2007;150:467-73
13. Tasker RC et al. Hyperventilation in severe diabetic ketoacidosis. Pediatr Crit Care Med 2005;6 (4): 405-11
14. Wolfsdorf JC et al. Diabetic ketoacidosis in children and adolescents with diabetes.

Pediatr Diabetes 2009;10 (Suppl 12):118-33

15. Glaser NS et al. Brain cell swelling during hypocapnia increases with hyperglycemia or ketosis.

Pediatr Diabetes 2014  doi:10.1111/pedi.12114

16. Moran SM et al. The Variable Hyponatremic Response to Hyperglycemia. West J Med 1985 Jan; 142:49-53
17. Mahler SH et al. Resuscitation with balanced electrolyte solution prevents hyperchloremic metabolic acidosis in patients with diabetic ketoacidosis. American Journal of Emergency Medicine  2011; 29: 670–674
18. Chua H-R et al. Plasma-Lyte 148 vs 0.9% saline for fluid resuscitation in diabetic ketoacidosis. Journal of Critical Care 2012; 27: 138–145

World J Crit Care Med 2016 vol. 5 (4) pp. 235-250 doi:10.5492/wjccm.v5.i4.235

Ann Pediatr Endocrinol Metab 2018 vol. 23 (2) pp. 103-106 doi:10.6065/apem.2018.23.2.103  

Kryssreferanser