NMDA reseporer å øke og GABA-reseptorene nedreguleres. Dette fører til en selv-propagerende epileptisk aktivitet som er vanskeligere å beh. med GABA-A agonister: benzodiazepin, tiopental, valproat, propofol(+NMDA) Derfor er prinsippet om store doser tidlig avgjørende for terapieffekten.
I senere år har NMDA-blokkeren ketamin vist lovende resultater og foreslås nå brukt tidligere og ikke bare ved super-refraktær SE da behov for store doser propofol og tiopental kan gi alvorlige komplikasjoner.
Andre mekanismer kan også bidra til tap av impulskontroll ( inflammasjon, mitokondriesvikt, DNA expresjon)
Det er i stor grad mangel på gode studier av behandling ved refraktær SE og erfaringsdata dominerer.
HANDLING:
De fleste GTK-anfall varer < 2 min og stopper uten beh. Rask og aggressiv beh. av kramper er viktig. Ta tiden!
Gi store doser! – Følg vitale parametre – Intubasjonsberedskap. For lite for sent Vanskeligere å bryte anfall.
Observer effekt – Ikke nøl for lenge før neste trinn. Klinisk anfallsaktivitet bør være kontrollert innen 30 min.
Behandling og utredning parallelt – Ikke kjør pasienten til undersøkelse før krampene er under kontroll.
1. Trinn = 0 – 5 minutter - ikke definert som status bortsett fra ved kramper prehospitalt.
- ABC-tiltak: Sørg for frie luftveier, stabil respirasjon og sirkulasjon. Sideleie.
- PVK ( iv. tilgang ) + Plasmalyte/Ringer infusjon
- Blodgass (venøs/arteriell) inkl. S-Glucose. Ved hypoglycemi < 3,5 mmol/l: 50 % Glucose 50 ml støt.
Alkohol/malnutriert: Tiamin 200 mg iv. helst før glucose.
- Gi O2 6 l/min på nesekateter eller 100% oxygen på maske. Intubasjonsberedskap! ( Rocuron , RSI )
- Klargjør Midazolam 1 mg/ml (10 mg i 10 ml) for evt 2. Trinn dersom ikke anfall stopper etter 3-5 min.
OBS! Dersom diazepam, midazolam er gitt prehospitalt suppleres dosen før man evt går til 3. trinn.
- Diagnostikk: Infeksjon? – Feber? Intoxicasjon? Asymmetri? (hjerneslag/tumor) Skade?
2. Trinn = 3 – 10 minutter – pågående kramper. Førstelinjebehandling.
- Midazolam 3-5 mg iv. Videre 2-3 mg/min. Max 15 mg (0,2 mg/kg). Eldre > 60 år: Titrer langsommere.
Alternativt: Diazepam 5 mg iv. pr min. Max 25 mg. (0,3 mg/kg). Midazolam 10-15 mg im. (0,2 mg/kg).
OBS! Rask redistribusjon spesielt for diazepam. Effekt kun 15-30 min. (Prehopsital medik. suppleres?)
Midazolam 5 (-10) mg iv supplert etter ca. 15 min. hindrer nye anfall. Alternativt: Diazepam 10 mg iv
- Observere effekt – Vitale målinger: Puls/BT/SpO2. Gi væske raskt da benzodiazepiner gir hypotensjon.
- Intubere dersom ikke fri luftvei! Evt maskeventiler dersom anfall gitt seg og pas. ikke puster greit.
- Gi evt. en extra dose av AED-medikament som pas. bruker fast etter at blod til serumspeil er tatt.
- Diagnostikk: Lab.: Innkomst +S-Mg +S-Ph +INR +HCG(♀). Komparentopplysn. Journalsøk. Bestille CT caput.
- Planlegging: Valg av AED og klargjøre infusjon. Melde intensiv dersom kramper vedvarer etter 10 min
3. Trinn = 5 – 20 minutter – fortsatte / gjentatte kramper. Andrelinjebehandling med AED.
- Valproat (Orfiril®) Bolus: 40 mg/kg over 10 min. Kan gis ufortynnet (100 mg/ml) Ev. inf.hast 250 ml/t
Etterfulgt av kont.infusjon: 100-200 mg/t ( 1-2-3) mg/kg/t ) Fortsatt kramper? + Bolus 10-20 mg/kg iv
Startbolus max 60 mg/kg. S-Valproat 1-2 t etter bolus. Valproat sederer ikke. Lite bivirkninger.
OBS! Teratogent! Mitokondriesykdom, leversvikt. Følg: S-Ammoniakk/INR, S-ALAT, S-Lipase
S-Valproat tas daglig. Mål: 600-800 umol/l. Toxisk: > 900-1000 umol/l. Proteinbundet: 85-90%.
OBS! Fare for toxisk frifraksjon ved lav S-Albumin. Karbapenemer senker S-Valproat > 30-40%
- Levetiracetam (Keppra®) Bolus: 60 mg/kg (Max 4500 mg) blandes i NaCl 250 ml. Inf.hast 1200 ml/t.
Etter 6-12 t gis 1500 mg x 2 (-4) iv. (i NaCl 100 ml, inf.hast 400 ml/t). KrCl < 50 ml/min: Lavere dose
Lite bivirkninger, noe sederende, overgang til pr oral gjøres direkte (biotilgjengelighet: 100%)
- Fosfenytoin (Pro-Epanutin®) Doseres alltid som fenytoinekvivalenter (FNE). Konsentrat: 50 FNE/ml.
Bolus: 20 mg FNE/kg. Max. 1500 mg i NaCl 100 ml. Inf.hast 400 ml/t. S-Fenytoin etter 2 timer.
Ikke målnivå? + Bolus 5-10 mg/kg. Etter 8 t gis 250 mg x 3 iv 1. døgn. Senere etter S-Fenytoin
OBS! AV-blokk, hypotensjon, unngå ved hjertesyke og eldre. Kontraindisert ved myoclon status.
S-Fenytoin tas daglig. Mål: 80-120 umol/l. Toxisk nivå: >120 umol/l. Proteinbundet: 90 %.
OBS! Fare for toxisk frifraksjon ved lav S-Albumin. Tiopental samtidig: Dosen økes ca. 30 %.
- Lakosamid (Vimpat®) Bolus: Minst 9 mg/kg iv gis ufortynnet over 10 min32. Videre: 300 mg x 2 iv.
OBS! Hjertesvikt, AV-blokk, bradycardi. Kan prøves ved refraktæritet. Også effektiv ved NCSE.
Det anbefales 1-2 AED. Første valg er valproat. Fosfenytoin har lang tradisjon, men levetiracetam er nylig foretrukket i tillegg til valproat pga bedre bivirkningsprofil. Ketamin/propofol bolus kan gis ved opplasting.
- Diagnostikk: Regranske diagnose, utløsende årsak, stabil nok for CT caput? Konsult neurolog/bakvakt.
Spinalpunksjon? Anti-infektiva? Psykogent Non-Epileptisk anfall (PNES)?
- Planlegging: Avklare innatsnivå. Overføre intensiv. Etter over 30 min vedvarende/gjentatte kramper
forberedes for intubasjon og narkose. Hypertermi/feber må behandles til normotermi!
4. Trinn = > 20 – 30 minutter. Refraktær status - Tredjelinjebehandling – Narkose.
Første og andrelinjebeh. har feilet. Stor risiko for langvarig status. Viktig med rask, dyp og langvarig nok narkose. Om mulig EEG-verifisering av narkosedybde/anfallskontroll, men det er usikkerhet om beh. målet skal være opphør av kliniske anfall eller oppnådd «burst-suppression» mønster på EEG. Ønsket narkose-varighet: 24 timer. Oppnåelse av «burst-suppression» vil være et bra uttrykk for tilstrekkelig narkosedybde.
- Propofol - Bolus: 2 mg/kg iv. Evt gjentatt 1-2 mg/kg ved behov hvert 3-5. min. Max 10 mg/kg.
Etterfulgt av kont.infusjon: 1 - 5 -10 mg/kg/t de første timer hvoretter
Titrering ned til lav dose ( 2-4 mg/kg/t ) tilstrekkelig for å oppnå klinisk opphør av anfall
og evt beholde et «burst-suppression» mønster på EEG/BIS.
Doser > 4 mg/kg/t i over 48 timer gir stor fare for propofol infusjons syndrom ( PRIS ) og
dersom høy basisdose med stadig bolus for kuppering av anfall velges annet medikament
Følg alltid: S-Trigl > 4,5 mmol/l, S-CKtot > 5000 E/l, S-Lactat, S-K, S-Kreat, Syre-base.
Propofol er allikevel førstevalg med like god effekt som tiopental og mindre bivirkninger
- Midazolam - Bolus: 0,2 mg/kg iv (2-4 mg/min). Evt gjentatt 0,2 mg/kg hvert 3-5. min. Max 10 boluser
Etterfulgt av kont.infusjon: 0,1– 0,4– 2,0 mg/kg/t. Start med midlere dose og titrer.
Midazolam gir mer gjennombruddsanfall når tidligere dårlig effekt. Lite bivirkninger
- Ketamin - Bolus: 1,5 mg/kg. Evt. gjentatt hvert 3-5. min til krampestopp max. 4,5 mg/kg (=3 doser)
Etterfulgt av kont.infusjon: 0,9 – 1,2 – 10 mg/kg/t. Start med midlere dose og titrer32.
Ketamin har vært brukt i opptil 27 dager ved super-refraktær SE og har god bivirkningprofil med
lite sirkulasjonslabilitet. Ketamin har sterk NMDA-blokkerende effekt og derfor annet
angrepspunkt enn de ovenfornevte som er GABA-agonister.
Når propofol må brukes i problematisk store doser skal derfor ketamin i større grad benyttes
tidligere i forløpet. Tidlig ketamininfusjon er også vist å kupere RSE uten behov for intubasjon.
- Tiopental - Bolus: 2– 5 mg/kg iv langsomt ( ≤ 50 mg/min). Evt tillegg 1– 2 mg/kg til anfallskontroll.
Etterfulgt av kont.infusjon: 0,5 – 5 mg/kg/t. Start med høy dose og titrer ned neste timer
Tiopental gir klart mest bivirkninger (se tabell i ADDENDUM) Akkumulerer i fett. Lang
halveringstid. Sirkulasjonslabilitet. Cardiodepressivt. Alvorlig immunosuppresjon.
Kombinasjon av 2 medikamenter anbefales der Midazolam er det ene, bortsett fra ved leversvikt eller porfyri.
Super-refraktær status = > 24 timer. - Anfall fortsetter tross maximal beh. eller forsøk på vekking.
Dersom anfallene fortsatt varer (20%) skiftes narkosemiddel og Ketamin bør inngå. Vurder også skifte av
AED-medikament: Lakosamid (se tidl.) eller Brivaracetam (200 mg x 1 iv) kan forsøkes32, men
- Unngå polyfarmasi. - Helst ikke mer enn 2 AED-medikamenter i høye doser.
- Unngå hyppige skift. - Forslagsvis minst 3 døgn på ett medikament før man vurderer et skifte.
- Vær tilbakeholden med GABA-agonister (midazolam, tiopental) men kan brukes som tillegg.
- MgSO4 - Bolus: 20 mmol iv. over 15 min. Etterfulgt av kont.infusjon: 8 – 25 mmol/t i 2-7 dager
Mål: S-Mg: 2,5 – 3,5 mmol/l
Veldokumentert ved eclampsi. Additiv rolle også ved non-eclamptiske kramper13
- Isofluran gass-sedasjon – Burst-suppression oppnås ved etISO: 1,0-2,0 % IKKE bruk Sevofluran! 31
- Immunterapi kan vurderes ved mistanke om autoimmune encefalitter:
- 1000 mg Metylprednisolon i 3 dager. Etterfulgt av 1 mg/kg/d i en uke
- Immunglobulin: 30 g iv i 3 – 5 dager
- Plasmautskiftning: 3 – 5 cykler.
- Ketogen diet: Rapportert 82% effektiv: Stopp propofol 24 t så Ratio Fett/proteiner = 4:1. S-gluc > 2,8 26
- Brivaracetam: 100-300 mg iv ladningsdose
- Lidokain - Bolus 2-4 mg/kg iv. Etterfulgt av kont.infusjon: 1 - 3(4) mg/kg/t.
Flere case reports angir god effekt, men svært usikkert da ofte kominasjonsbeh. 11
- Terapeutisk hypotermi til 33°C i 24-48 timer
Nylig randomisert studie (n=270) viste ingen effekt av tillegg av hypotermi. 15
Vekking fra refraktær status etter 24 timer.
Når anfall har vært refraktære (varighet > 30 min) og anfalls kontroll er etablert, anbefales å holde pas. i
- Dyp narkose i 24 (-48) timer før forsøk på vekking slik at reseptorene kan resette seg (GABA-A↑ NMDA)
- AED-medikamentene holdes uendret i høy serumkonsentrasjon.
- Narkose-medikamentene trappes da ned langsomt over 24 timer styrt av deres halveringstid.
Nedtrapping gjøres slik:
- Propofol - 20 % reduksjon hver 3. time
- Midazolam - 50 % reduksjon hver 3. time
- Tiopental - Stopp uten nedtrapping pga lang halveringstid
- Ketamin - 20 % reduksjon hver 3. time
- Isofluran - 20 % reduksjon hver 3. time
Ved tilbakefall innledes ny cyclus på 24-48 timer første gang. Senere anbefales cyclus på 5-7 dager.
EEG-monitorering.
Kontinuerlig EEG-overvåkning (cEEG) av pas. med SE anbefales fordi det gir en bedre diagnostikk og overvåkning av behandlingen. Målet er å stoppe all klinisk og elektrografisk epileptisk aktivitet som ofte krever en sedasjon til «burst-suppression» på EEG. Narkose til «burst-suppression» intervall på 10 sek dvs. 3-5 «bursts» pr min, er et vanlig mål, men det er ikke vist noen sammenheng mellom lengden på intervallene med isoelektrisk EEG og effekt av behandlingen. «Seizure suppression» er trolig tilstrekkelig32.
Selv på universitetssykehus er imidlertid cEEG usikkert tilgjengelig og tolkning av EEG-signalene kan være vanskelig. Det er vist at vaktpersonell har begrenset evne til å gjenkjenne epileptiforme utladninger på cEEG selv etter god opplæring.
Bispectral Index (BIS) monitorering bruker Burst Suppression Ratio / Quasi-algoritme for å bestemme svært dype anestesinivåer (BIS-index < 40). BIS-monitoren viser dessuten Suppression Ratio (SR) som er den prosentvise tiden siste 63 sek med isoelektrisk EEG. Sanntids rådata fra frontale EEG bølger vises også på skjermen.
Flere rapporter viser svært god korrelasjon mellom burst-rate/min på cEEG og verdier fra BIS og SR.
BIS < 30 samsvarte med «burst suppression» mønster på cEEG med en sensitivitet på 99 % og spesifisitet på 98% i en studie med propofol (22). Andre studier med tiopental viser samme resultat (23) som tyder på at BIS index-verdi er uavhengig av narkosemiddel. Ketamin er vist å øke BIS ved BIS-verdi ≥ 40. Ved dype anestesinivåer brukes imidlertid en annen algoritme basert på burst suppression ratio og det er mindre trolig at ketamin da gir slik effekt. Det finnes ingen studier som kan belyse dette.
BIS mellom 0 – 30 korrelerer med 0 – 10 bursts /min på cEEG.
Adekvat narkosedybde på 3-5 bursts/min samsvarer med
BIS index = 7 – 15 og
SR = 80-60 % SR verdiene > 50 % viser direkte korrelasjon til BIS verdiene ( < 20 ).
Når det var epileptisk aktivitet på cEEG økte BIS signifikant fra < 30 til 64 (mean, p < 0,001)
BIS monitorering
- Er enkelt å sette opp med elektoder på pannen, men
- Registrer da bare frontale hjernestrukturer og
- Kan ikke sense regional aktivitet fra andre deler av hjernen.
- Det kreves ikke spesial personell for tolkning av verdier, men
- Dersom BIS verdien plutselig øker kan man ikke vite sikkert om det representerer epileptisk aktivitet eller at pas er mer våken og et EEG-opptak vil være nødvendig.
- Muskelaktivitet og rigiditet kan gi artefakter. EMG-verdi < 30 angir pålitelig signal
- Dårlig signal kan gi upålitelig BIS index, men i fravær av kliniske kramper/myoclonier vil signalet som regel være udmerket og verdiene pålitelige. SQI-verdi 50-100 angir godt signal
ADDENDUM:
Farmakologi ved de vanligst brukte krampehemmende anestetika
Tiopental har nær samme farmakologi som Pentobarbital (Fenemal®) da hovedmetabolitten til tiopental er penotobarbital.
